Двуликие митохондрии
Чтобы энергетические митохондриальные реакции не мешали синтетическим, митохондрии делят эти функции между собой.
Про митохондрии обычно говорят, что это силовые станции клетки: в митохондриях идут химические реакции, которые дают клетке много энергетических молекул АТФ. Но энергетика – не единственное, чем занимаются митохондрии, они также синтезируют некоторые аминокислоты, которые используются во всей остальной клетке. Проблема в том, что между энергетическими и синтетическими реакциями есть точка пересечения, и эта точка – глутаминовая кислота, или глутамат. Глутамат участвует в цикле Кребса, или цикле трикарбоновых кислот, в котором ацетильная группа окисляется и превращается в углекислый газ, а электроны, взятые из ацетильной группы, отправляются в электронтранспортную цепь. Ацетильная группа приходит в митохондрии в составе соединения под названием ацетилкофермент А, или ацетил-КоА, а сам ацетил-КоА образуется в цитоплазме при расщеплении углеводов, липидов и аминокислот. Внутри митохондрий с ацетил-КоА начинают работать ферменты цикла Кребса и молекулы-посредники, те самые трикарбоновые кислоты, которые служат как бы рабочими инструментами, с помощью которых ферменты могут расщепить ацетил-КоА. (Что до синтеза АТФ, то он происходит в ходе работы белков электронтранспортной цепи, вмонтированной во внутреннюю мембрану митохондрий.)
Одна из кислот цикла Кребса, α-кетоглутарат, образуется из глутаминовой кислоты. И та же глутаминовая кислота служит предшественником при синтезе аминокислот орнитина (из которого потом получается аргинин) и пролина; аргинин и пролин нужны для синтеза белков. Фермент, который отправляет глутамат в пути синтеза других аминокислот, называется P5CS, и он работает там же, в митохондриях, где происходит цикл Кребса. Можно предположить, что когда клетке нужно много энергии, синтетические реакции митохондрий притормаживаются. Наверняка в этот момент уровень пролина в клетке должен упасть, ведь синтезировать его не из чего, весь глутамат пошёл на обслуживание цикла Кребса. Однако когда сотрудники Мемориального онкологического центра имени Слоуна–Кеттеринга попробовали в своих экспериментах заставить клетки синтезировать как можно больше АТФ в митохондриальных реакциях, то с количеством аминокислоты пролина ничего особенного не случилось.
Тогда возникла гипотеза, что зависящие от глутамата энергетические и синтетические реакции в митохондриях каким-то образом разделены. Каких-то специальных стенок в них не заметно. Внутренняя митохондриальная мембрана образует выпячивания-кристы, но они не создают замкнутые камеры в митохондриях. Исследователи предположили, что, может быть, сами митохондрии приобретают специализацию: одни дают энергию, другие – аминокислоты. Подсказкой тут стали более ранние эксперименты, которые показали, что упоминавшийся выше фермент P5CS, который отправляет глутамат в синтетические реакции, должен для эффективной своей работы соединяться в нити-фибриллы. В то же время в клетках, которых подвергали стрессу, нитей из P5CS в митохондриях не видно.
В новых экспериментах клетки выращивали на питательной среде, в которой не хватало много чего: питательных веществ, факторов роста, которые стимулируют клеточное деление, и пр. Фермент P5CS в этих условиях равномерно распределялся по митохондриям, и, следовательно, был малоактивен. Если же всё то, чего прежде не хватало, появлялось сполна, то P5CS собирался в нити, и, следовательно, должен был эффективно направлять глутамат в синтез других аминокислот. Однако уровень самого P5CS не повышался, и P5CS-нити были только в некоторых митохондриях. В другой серии опытов в клетках стимулировали митохондриальный синтез АТФ, и у них появлялись митохондрии с нитями P5CS. К клеткам добавляли больше пролина, и нити P5CS не образовывались.
С последним всё понятно: когда пролина и так много, делать его ещё больше из глутамата не нужно. Но почему интенсивные энергетические реакции заставляют P5CS складываться в нити, причём не везде, а только в некоторых митохондриях? В статье в Nature говорится, что в митохондриях с P5CS-нитями было мало энергетического фермента АТФ-синтетазы, которая, собственно, и синтезирует АТФ. Более того, когда P5CS начинает образовывать нити, это происходит в той части митохондрий, где АТФ-синтетазы мало.
Схема специализации митохондрий. Когда ресурсов мало, и энергетические, и синтетические реакции идут с умеренной интенсивностью. Когда ресурсов много, энергетические и синтетические расходятся по разным митохондриям, чтобы не мешать друг другу. В «синтетических митохондриях уменьшаются и исчезают кристы – впячивания внутренней мембраны, на которых происходит синтез АТФ. (Иллюстрация Nature)
Митохондрии могут объединяться и разъединяться. Объединившись, две митохондрии могут добиться того, что энергетическая АТФ-синтетаза останется преимущественно на одной половине, а синтетический P5CS – на другой. Теперь митохондрии могут обратно разъединиться, только теперь они окажутся специализированными: в одной будут идти энергетические реакции, которые ведут к синтезу АТФ, а в другой – синтетические реакции которые ведут к синтезу аминокислот орнитина, аргинина и пролина. Когда в митохондриях подавляли активность белков, управляющих их соединением и разъединением, нитей P5CS не появлялось. Очевидно, митохондриям нужно соединяться, чтобы эффективно разделить два блока реакций. Когда энергии нужно много, соответствующие реакции должны идти предельно эффективно, и лучше, чтобы мешающие им реакции синтеза аминокислот происходили где-то в другом месте – например, в других митохондриях. Что до ситуации, когда не хватает питательных веществ, то ведь тут не до синтеза новых белков, поэтому фермент P5CS остаётся в малоактивном состоянии, да и энергетические белки работают вполсилы.
На самом деле, о том, что митохондрии могут специализироваться на разных задачах, было известно и раньше. Например, те из них, которые в клетках жировой ткани сидят близко к липидным каплям, поддерживают синтез некоторых липидных молекул; так что лучше митохондрии называть не двуликими, а многоликими. Однако в данном случае удалось показать, как специальность митохондрий меняется в реальном времени, подчиняясь меняющимся обстоятельствам. В связи с этим один из вопросов, который предстоит решать в дальнейших исследованиях, состоит в том, кто управляют подобными изменениями: сами ли митохондрии имеют всё необходимое, чтобы чувствовать требования момента, или же ими манипулируют общеклеточные силы.
Другой вопрос касается внутреннего переустройства митохондрий, молекулярного аппарата, который перетаскивает белки, меняет мембраны и пр. Всё, что происходит с митохондриями, имеет фундаментальное значение, и наверняка в будущем мы ещё услышим про какие-нибудь особенности в энергетическо-синтетической специализации митохондрий, которые имеют место в разных клетках, на разных этапах развития или при разных болезнях.