Противораковый белок превращает клеточное ядро в гель
Гелеобразная сетка из белка ARF запирает в себе другой белок, без которого клетке становится очень трудно делиться.
У клеток есть механизмы, которые не дают им превратиться в злокачественные, и, вероятно самый известный из таких механизмов связан с белком р53. Когда в геноме накапливается слишком много дефектов, р53 тормозит клеточное деление и включает апоптоз – программу клеточного самоуничтожения; благодаря апоптозу клетка своевременно погибает, не успев никому доставить неприятностей. Но р53 не один такой. Сотрудники Университета Теннесси и Детской больницы св. Иуды изучали работу другого противоракового белка под названием p14ARF, или просто ARF. Известно, что он стимулирует синтез р53, однако сейчас выяснилось, что ARF способен тормозить рак, так сказать, собственными силами.
Обычно ARF в клетке мало; его уровень подскакивает, когда появляется угроза злокачественного перерождения – например, при повышении активности белков-онкогенов. В статье в Nature Communications говорится, что ARF не просто становится много – он при этом накапливается в ядре, точнее, в ядрышке. Ядрышком называют зону, где происходит сборка рибосом, белоксинтезирующих молекулярных машин, состоящих из рибосомных РНК и рибосомных белков. Синтез белка идёт в цитоплазме, но сборка рибосом происходит в ядрышке: здесь собраны гены рибосомных РНК, здесь происходит синтез этих РНК, и здесь на них садятся рибосомные белки, которые пришли сюда из цитоплазмы. Ядрышки не ограничены мембраной, но они всё равно считается особым клеточным органоидом; в одном ядре их может быть одно или два.
В сборке рибосом задействованы разные помощники, один из которых – белок нуклеофозмин. Одни из его главных функций связаны с рибосомными РНК: после синтеза он помогает им правильно подготовиться к сборке рибосом, а потом работает шапероном, то есть поддерживает РНК и белки в той форме, которая нужна, чтобы они правильно соединились друг с другом, не даёт им беспорядочно слипаться в бесполезные молекулярные комья. Вот с этим-то нуклеофозмином и взаимодействует ARF, но не просто взаимодействует, а образует молекулярный конденсат. (В последнее время подобные молекулярные конденсаты пользуются возрастающим вниманием именно из-за своей способности влиять на разные клеточные процессы, а также потому, что появились методы, позволяющие их наблюдать и изучать.)
Скопившись в ядрышке, ARF переходит в гелеобразное состояние, и этот ARF-гель втягивает в себя нуклеофозмин. Происходит фазовое разделение, подобное тому, что мы видим в случае масла и воды: липидные молекулы не могут выйти из масляной капли в воду, вода не может войти в масляную каплю. Когда ARF становится гелем, он меняет пространственную структуру, так что гель выглядит как сетка из молекул, которые довольно прочно держатся друг за друга. Держатся они своими гидрофобными участками, так что аналогия с маслом и водой отчасти верна. Нуклеофозмину из этой сети выйти трудно, так что ядрышко лишается одного из главных помощников в деле сборки рибосом. Как следствие, рибосом становится мало, синтез белка замедляется, и клетка, будь она сто раз злокачественная, перестаёт делиться.
О том, что мутации в ARF связаны со онкозаболеваниями, известно давно, но сейчас удалось лучше понять, как именно ARF не даёт таким болезням развиваться. Не исключено, что новые сведения о нём пригодятся в клинике – скажем, можно представить такое средство, которое стимулирует работу ARF в злокачественных клетках, подавляя в них синтез белка.