Альцгеймерический ген связан с разными заболеваниями
Ген, угрожающий болезнью Альцгеймера, может также повышать вероятность других нейродегенеративных расстройств.
Альцгеймерический ген – это APOE4 (APOE ε4), или, точнее, это одна из трёх основных форм (аллелей) гена APOE, который кодирует белок под названием аполипопротеин Е. Все аполипопротеины заняты тем, что переносят липиды от клетки к клетке, от ткани к ткани. Можно предположить, что мутации в аполипопротеиновых генах будут влиять на метаболизм липидов. Однако довольно давно стало известно, что APOE4 ощутимо повышает вероятность болезни Альцгеймера, когда нейроны мозга начинают массово отмирать.
Как может быть связан белок-переносчик липидов и гибель нейронов? На эту тему есть масса исследований, и о некоторых из них мы писали. Липиды нужны не только как источник энергии, но и как строительный материал для клеточных мембран. Предполагается, что у людей с APOE4 возникают проблемы с мембранами вспомогательных (глиальных) клеток нервной системы: каких-то липидов не хватает, каких-то становится слишком много, какие-то распределяются по мембранам с аномалиями. Глиальные клетки чрезвычайно важны для нейронов; достаточно сказать, что одни из них, олигодендроциты, формируют на нейронных отростках миелиновую оболочку, без которой нейроны просто не смогут адекватно работать. Так что APOE4, производя аномалии в глиальных клетках, вредит через них нейронам.
Авторы недавней статьи в Nature Medicine тоже пишут об APOE4, но не столько о его роли в болезни Альцгеймера, сколько о том, как он связан вообще с разными нейродегенеративными расстройствами – не только с «альцгеймером», но и с другими видами деменции, с болезнью Паркинсона, с боковым амиотрофическим склерозом. На самом деле, это не первая работа, в которой говорится о связи APOE4 с широким набором «нейродегенеративок», но сейчас исследователи попытались прояснить эту связь на более глубоком молекулярном уровне. Они воспользовались данными международного консорциума, занимающегося протеомикой нейродегенеративных болезней. Участники консорциума ищут все возможные изменения в белках плазмы крови и спинномозговой жидкости, которые происходят при разных нейродегенеративных патологиях. Сейчас там есть информация более чем о 18600 людях, а единичных измерений белков насчитывается около 250 млн. В данном случае исследователи работали с анализами порядка 11 тыс. человек, из которых у 38% был вариант APOE4 и у 40% была та или иная нейродегенеративная проблема. Алгоритм должен был найти соответствия между APOE4 и другими белками.
Такие соответствия нашлись: при наличии APOE4 менялось количество пары сотен белков спинномозговой жидкости и около шести десятков в плазме крови. Такие же результаты получились с образцами мозга нейродегенеративных больных, которые у них взяли после смерти. Наконец, исследователи поставили перед машинным алгоритмом обратную задачу: по белковым данным предсказать наличие у человека аллеля APOE4, и предсказания получились почти идеальные. Конечно, с практической точки зрения лучше анализировать один белок, а не пару сотен, но в данном случае речь шла не о разработке клинического анализа, а о том, чтобы подтвердить связь между APOE4 и масштабными протеомными изменениями. Эти изменения могут привести, хотя и не со стопроцентной вероятностью, к нейродегенеративным патологиям, поэтому авторы работы говорят, что APOE4 и сопутствующие белковые перестройки для болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, фронтотемпоральной деменции и др. служат необходимым, но недостаточным условием.
Общее свойство многих из этих белков состоит в том, что они связаны с хроническим воспалением, которое тлеет в разных тканях и органах. Хотя нейродегенеративные болезни увязывают с накоплением в нервной ткани токсичных белковых комплексов, сейчас всё чаще говорят, что вялотекущее воспаление может быть, по крайней мере, одной из главных причин нейродегенеративных проблем. Однако степень этого воспаления зависит не только от генетических факторов, но и от условий жизни, куда входят и вредные привычки, и питание, и состояние окружающего воздуха, и многое другое. Так что недостаточность генетических рисков для нейродегенеративных болезней может быть дополнена до достаточного уровня условиями среды.
Стоит ещё раз повторить, что смысл новых результатов не столько в том, что у APOE4 показали связь с нейродегенеративными расстройствами – на неё указывают и другие недавние работы – сколько в том, что для этой связи попытались найти молекулярные механизмы. В дальнейшем предстоит понять, как именно APOE4 связан с описанными белками, непосредственно ли он на них влияет, и т. д. Кстати, если ещё раз вспомнить о пресловутых токсичных белках, которые слипаются в нервной ткани и тем самым портят жизнь нейронам, то не исключено, что их может оказаться намного больше, чем предполагается. Обычно в связи с болезнью Альцгеймера говорят о комплексах бета-амилоидного пептида (бета-амилоидные бляшки) и тау-белка (тау-клубки), в связи с болезнью Паркинсона – о комплексах альфа-синуклеина и т. д.
Эти комплексы образуются потому, что белковые молекулы приобретают неправильную пространственную структуру и, как следствие, неправильно взаимодействуют друг с другом. Но вот недавно в Science Advances была опубликована статья, что таких неправильно свёрнутых белков может быть более 200 видов, и их неправильное сворачивание сопутствует когнитивным нарушениям. Возможно, что с этими белками могут быть связаны какие-то новые нейродегенеративные болезни, а возможно, что они по какой-то причине оставались незамеченными у больных с классическими нейродегенеративными расстройствами. Впрочем, сейчас их нашли в экспериментах с мышами, так что не исключено, что всё это – особенности сугубо мышиного мозга.